Nel 1418 Bernardino da Siena, dal quale prese il nome il borgo tortonese, predicò davanti alla chiesa della Beata Vergine delle Grazie che, tenuta prima dai benedettini e, poi, dai francescani, esisteva fin dall’anno mille.
Dopo il 1500 la chiesa che veniva chiamata, appunto, “Madonna di San Bernardino” andò in rovina.
Passò qualche decennio e nel 1585, non essendosi persa l’abitudine di riunirsi presso le sue rovine per pregare la Vergine, nello stesso luogo della primitiva chiesa fu edificato un tabernacolo a quattro facciate.
Nel 1607, poi, il vescovo di Tortona Umberto Gambara iniziò la costruzione di un santuario con pianta a croce greca.
Ancora successiva, cioè del tempo in cui vescovo di Tortona era Cosmo Dossena, l’edificazione di un ponte sul torrente Ossona che divide la città di Tortona dal rione San Bernardino.
Sempre in quegli anni fu innalzata la cupola, la chiesa fu affrescata e per i pellegrini sorsero un portico ed una piazza cinta di colonne di pietra.
Nel 1662 ai francescani subentrarono gli agostiniani che nel 1802 furono allontanati da Napoleone.
L’edificio fu, dunque, sconsacrato, eccetto che per una sua piccola porzione ancora adibita a chiesa in cui si continuò ad onorare la Madonna.
Nel 1893 don Luigi Orione apre in San Bernardino il suo primo collegetto per ragazzi e a loro per primi manifesta il suo intento di costruire un grande santuario.
Il 29 agosto del 1918 don Orione, che da oltre un anno era l’unico sacerdote accolto nel rione in subbuglio per dire messa, fece il voto di edificare un santuario, se i soldati di San Bernardino partiti per la grande guerra fossero tornati sani e salvi a casa.
La guerra finiva il 4 novembre.
Il 23 ottobre 1926 il cardinale tortonese Carlo Perosi benediceva la prima pietra del nuovo santuario.
Nell’aprile 1928 iniziavano i lavori.
Il 28 agosto 1931, nel XV centenario del Concilio di Efeso e della Mater Dei, il vescovo Simon Pietro Grassi inaugurò la nuova chiesa.
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